LLDD

Letalne rozwojowe choroby płuc u noworodków

INFORMACJE OGÓLNE

Letalne rozwojowe choroby płuc (ang. lethal lung developmental disorders, LLDD) to rzadkie zaburzenia charakteryzujące się ostrą niewydolnością oddechową u noworodków oporną na leczenie. Przyczyną LLDD jest niezdolność płuc do wymiany gazowej, spowodowana nieprawidłowym lub całkowitym zatrzymaniem rozwoju płuc w życiu płodowym.

Wyróżniamy kilka podtypów LLDD, do których należą:

• dysplazja pęcherzykowo-włośniczkowa (ang. alveoar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins, ACDMPV),
• dysplazja zrazikowa (ang. acinar dysplasia, AcDys),
• wrodzona dysplazja pęcherzykowa (ang. congenital alveolar dysplasia, CAD),
• pierwotna hipoplazja płucna (ang. pulmonary hypoplasia, PH).

Objawy LLDD

Noworodki z LLDD rodzą się zazwyczaj o czasie, a ciąża zwykle przebiega bez powikłań. Początkowe objawy LLDD są podobne do symptomów ciężkiego idiopatycznego nadciśnienia płucnego i występują w ciągu pierwszych 24-48 godzin (ACDMPV, CAD) lub 24 godzin (AcDys) życia.

U pacjentów najczęściej występuje:

• ostra niewydolność oddechowa
• hipoksemia
• idiopatyczne nadciśnienie płucne

LLDD mogą towarzyszyć pozapłucne wady rozwojowe, obejmujące układy:

• sercowo-naczyniowy,
• moczowo-płciowy,
• pokarmowy

U pacjentów mogą także wystąpić nieprawidłowości związane z rozwojem kończyn, narządów głowy i szyi, czy skórą.

Pozapłucne wady stwierdza się głównie u noworodków z ACDMPV (80%), ale mogą także towarzyszyć AcDys, CAD, czy innym formom PH.

Diagnostyka różnicowa

• idiopatyczne nadciśnienie płucne (pacjenci zwykle odpowiadają na leczenie)
• infekcje dróg oddechowych
• sepsa
• zaburzenia wytwarzania surfaktantu
• wtórna hipoplazja płuc, będąca efektem innych chorób powodujących zaburzenia

rozwoju płuc, np.

• dysplazja szkieletowa z zajęciem klatki piersiowej
• wrodzona przepuklina przeponowa

• wady serca

Leczenie

Noworodki z LLDD wymagają intensywnej terapii, która najczęściej obejmuje:

• wentylację mechaniczną
• stosowanie tlenku azotu
• wentylację oscylacyjną o wysokiej częstotliwości i pozaustrojowe utlenowanie krwi (ang. Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO).

Rokowanie

Pomimo intensywnej opieki, stan pacjentów nie ulega poprawie i większość noworodków umiera w pierwszych godzinach lub dniach życia (blisko 80-90% noworodków z LLDD).

Na świecie znanych jest kilka przypadków długiego przeżycia noworodków z LLDD. Dotyczą one jednak pacjentów z nietypową bądź późną fromą LLDD, najczęściej ACDMPV. Do tej pory przeprowadzono kilka udanych zabiegów transplanatcji płuc u dzieci z późną
i nietypową postacią ACDMPV. Należy pamiętać, że liczba dawców jest ograniczona,
a ekstremalny niedorozwój płuc może uniemożliwić tego typu zabieg.

Diagnostyka LLDD

Charakterystyka poszczególnych podtypów LLDD jest utrudniona przez rzadkie występowanie, podobieństwo cech klinicznych i/lub histopatologicznych oraz niespójne stosowanie nomenklatury i definicji LLDD.    

W obrazie histopatologicznym, w zależności od typu LLDD, możemy wyróżnić charakterystyczne cechy morfologiczne takie jak:

• ACDMPV: zmniejszona liczebność naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych, poszerzenie przegród pęcherzykowych, , brak lub zmniejszenie liczby żył płucnych
  i ich nieprawidłowe ustawienie w sąsiedztwie tętnic, powiększenie pęcherzyków płucnych oraz pogrubienie przegród, pogrubienie ścian mięśniowych tętnic płucnych
• AcDys: małe płuca z pogrubionymi przegrodami międzyzrazikowymi, brak woreczków pęcherzykowych i pęcherzyków płucnych, struktury oskrzelowe
  i oskrzelikowe osadzone w luźnej mezenchymie
• CAD: brak dobrze uformowanych pęcherzyków płucnych, niedorozwój zrazików
• PH: zmniejszona liczba i wielkość oskrzelików oraz pęcherzyków płucnych, uproszczona budowa przestrzeni międzypęcherzykowej

W związku z tym, że kliniczny i histopatologiczny obraz poszczególnych typów LLDD jest często bardzo podobny, diagnostyka LLDD powinna być wspomagana poprzez wykonanie badań genetycznych.

 

ETIOLOGIA

Częstość występowania

Choroby z grupy LLDD należą do chorób rzadkich, jednak dokładna częstość ich występowania nie jest jeszcze znana. Dotychczas na świecie opisano kilkaset przypadków ACDMPV oraz kilkadziesiąt przypadków AcDys, CAD i PH.

Można przypuszczać, że rzeczywista liczba przypadków LLDD jest niedoszacowana ze względu na trudności diagnostyczne, konieczność badania tkanki płucnej z biopsji lub autopsji oraz wykonania badań genetycznych. Wiele niemowląt urodzonych z ACDMPV ma wady rozwojowe powiązane z innymi układami, które mogą przyczynić się do niewykrycia patologii płuc.

Uwarunkowania genetyczne

Za powstwania LLDD mogą odpowiadać czynniki genetyczne:

• ACDMPV (ok. 90% przypadków):
• mutacje punktowe lub genomowe delecje obejmujące gen FOXF1 i/lub jego region regulatorowy (1.)
• AcDys, CAD, PH (ok. 65% przypadków):
• mutacje punktowe lub genomowe delecje genu TBX4 (17q23.1q23.2)
• mutacje punktowe lub genomowe delecje genu FGF10 (5p12)
• mutacje genu FGFR2

Wykazano także, że zmiany w niekodujących elementach regulatorowych są także istotne w powstawaniu AcDys, CAD, PH

Pomimo postępu w odkrywaniu molekularnych przyczyn LLDD, czynniki genetyczne leżące u podstaw etiologii choroby u blisko 35% pacjentów z AcDys, CAD lub PH i u około 10% pacjentów z ACDMPV pozostają nieznane.

Dziedziczenie

W większości przypadków, nieprawidłowości genetyczne stwierdzane u noworodków z LLDD, nie występują u ich rodziców, zatem ryzyko pojawienia się tej choroby u kolejnych dzieci jest niskie.

 

BADANIA NAUKOWE

Analiza większej liczby pacjentów jest kluczowa dla lepszego zrozumienia patogenezy i genetycznych podstaw chorób płuc u noworodków. Oprócz naukowego znaczenia, poszukiwanie przyczyn LLDD, poprzez badania podstawowe, umożliwi poprawę ich diagnostyki i zapewni perspektywy dla przyszłych strategii terapeutycznych.

Badania naukowe w zakresie LLDD prowadzone są w Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu we współpracy z Instytutem Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, Warszawskim Uniwersytetem Medycznym, Baylor College of Medicine w Houston, TX, USA oraz CHU de Nantes, Nantes, Francja, w ramach projektu finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki (2019/35/D/NZ5/0289). W przypadku LLDD potwierdzonego histopatologicznie, zespół oferuje badania genetyczne.

Szczegóły dotyczące pobrania materiału

Od noworodka z podejrzeniem LLDD należy pobrać:

1. Próbki tkanki płucnej z biopsji lub autopsji:
   1. Tkanka głęboko zamrożona (-80℃)
   2. Utrwalone fragmenty tkanki płucnej w postaci bloczków parafinowych (FFPE) lub skrawków parafinowych o grubości 15-20 µm
2. Preparaty (barwione H+E) lub niebarwione
3. 2-10 ml krwi obwodowej w probówkach z EDTA. Pobrane próby krwi przechowywać temp. pokojowej lub w 4°C (kilka dni).

W celu zapewnienia optymalnych wyników, materiał do badań należy zabezpieczyć możliwie jak najwcześniej.

Ocena histopatologiczna

Ocena histopatologiczna zostanie wykonana przez doświadczonego patologa przy użyciu utrwalonej w postaci bloczków parafinowej tkanki płuc z biopsji lub autopsji płuc, zgodnie
z aktualnymi zaleceniami. Rozpoznanie i klasyfikacja LLDD zostaną przeprowadzone na podstawie obecności charakterystycznych cech morfologicznych.

Badania genomowe

Próbki DNA będą analizowane pod kątem obecności mutacji w genach FOXF1, TBX4 lub FGF10 przy użyciu sekwencjonowania typu Sanger w celu wstępnej diagnostyki. Obecność wariantów genetycznych w innych regionach mogących mieć znaczenie w patogenezie LLDD weryfikowana będzie przy użyciu sekwencjonowania eksomu (ang. exome sequencing, ES) lub genomu (ang. whole genome sequencing, WGS). Dodatkowo, możliwa będzie ocena ekspresji genów z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA (ang. RNA sequencing).

Informacje kontaktowe

dr hab. Justyna Karolak
Katedra i Zakład Genetyki i Mikrobiologii Farmaceutycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Rokietnicka 3, Pok. B1.0.06
60-806 Poznań
Email: jkarolak@ump.edu.pl
tel. (61) 641 83 14

 

dr hab. Tomasz Szczapa, prof. UM
II Klinika Neonatologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Ul. Polna 33, 60-535 Poznań
Email: tszczapa@ump.edu.pl
Tel. 61 841 94 09